IRW-News: Medigene AG: Medigene präsentiert neue Daten für MDG2011 und demonstriert Potenzial für Entwicklung von TCR-T-Therapien gegen mKRAS

IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene präsentiert neue Daten für MDG2011 und demonstriert Potenzial für Entwicklung von TCR-T-Therapien gegen mKRAS

Planegg/Martinsried (04.11.2023)

Planegg/Martinsried, 4. November 2023. DieMedigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein Unternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore spezialisiert hat, präsentiert neue präklinische Daten zu den Leitkandidaten des MDG2011-Programms auf der Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), die vom 1.-5. November 2023 in San Diego, USA, stattfindet. Das MDG2011-Programm umfasst T-Zell-Rezeptoren (T cell receptors; TCRs) zielgerichtet auf humane Leukozytenantigene (human leukocyte antigens; HLAs) A*11, die über eine optimale Affinität für mKRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue mutation) verfügen und mit einem kostimulatorischen Switch-Protein (CSP) kombiniert wurden.

Das Poster mit dem Titel "A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement costimulatory switch receptor" ist auf der Website von Medigene verfügbar: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/

"Dank des einzigartigen Ansatzes unserer End-to-End (E2E)-Plattform konnten wir drei starke Leitkandidaten für unser MDG2011-Programm gegen mKRAS G12V-HLA-A*11 generieren, wovon wir einen priorisiert haben, und einen dieser Kandidaten priorisieren. Damit haben wir gezeigt, dass wir TCRs mit optimaler Affinität nicht nur für Krebs-Testis-Antigene, sondern auch für Neoantigene identifizieren können - beides validierte Ziele für die Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren. In unserer präklinischen Arbeit haben wir fünfzehn potenzielle mKRAS G12V-spezifische TCR-Kandidaten ermittelt, von denen schließlich drei einzigartige TCRs unsere Kriterien für exzellente Spezifität, hohe Sensitivität und Sicherheit erfüllt und sogar übertroffen haben", sagte Dr. Selwyn Ho, Vorstandsvorsitzender von Medigene. "Eine weitere Verstärkung dieser TCR-T-Zellen mit Technologien wie dem PD1-41BB CSP zeigt, dass dieser Ansatz eindeutig das Potenzial hat, die immunsuppressive Mikroumgebung von soliden Tumoren zu überwinden und verbesserte, nachhaltige Ergebnisse von TCR-T-Therapien bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren zu erzielen."

Neoantigene (auch bekannt als onkogene Treibermutationen) beruhen auf Mutationen, die als alleinige Ursache für das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Tumoren gelten. Bei soliden Krebsarten ist das KRAS-Gen am häufigsten von derartigen Mutationen betroffen. Bislang wurden 21 sogenannte Missense-Mutationen (bei denen einzelne Aminosäuren ausgetauscht werden) im KRAS-Gen identifiziert, wobei G12D, G12V und G12C am häufigsten vorkommen. Angesichts der hohen Verbreitung verschiedener KRAS-Mutationen aber auch der Grenzen der derzeit verfügbaren therapeutischen Optionen besteht ein hoher Bedarf an verbesserten, maßgeschneiderten Therapien.

Die vorgestellten Daten zeigen, dass mit Hilfe der einzigartigen E2E-Plattform in einem Hochdurchsatzverfahren TCRs generiert werden konnten, die über eine optimale Affinität für das von HLA-A*11-Subtypen präsentierte mKRAS G12V-Neoantigen verfügen. Außerdem belegen sie in einer In-vitro-Charakterisierung Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S) der verschiedenen TCR-Kandidaten in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP.

Für die drei TCR-Kandidaten wurde eine robuste Koexpression der rekombinanten TCRs (rTCRs) und des PD1-41BB CSP nachgewiesen. Die TCRs zeigten eine ausgezeichnete Spezifität für das mKRAS G12V-Target, die dadurch bestätigt wurde, dass die Freisetzung von Interferon-gamma (IFN) nur nach Stimulation mit mKRAS G12V-Targets, nicht aber nach Stimulation mit natürlich vorkommendem Wildtyp-KRAS nachgewiesen wurde. Jeder der drei TCR-Kandidaten wies ein einzigartiges peptidspezifisches Erkennungsmuster des G12V-Peptids auf, das von verschiedenen HLA-A*11-Subtypen präsentiert wurde und die Feinspezifität der ausgewählten TCR-Kandidaten untermauert.

Alle drei TCR-Kandidaten zeigten eine hohe Sensitivität und reagierten auf sehr geringe Mengen des mKRAS-G12V-Peptids, wenn dieses von Antigen-präsentierenden Zellen präsentiert wurde. Die Antigen-präsentierenden Zellen wurden dabei mit unterschiedlichen Mengen des mKRAS-G12V-Peptids gepulst.

Darüber hinaus wurde eine erhöhte IFN-Freisetzung nach Stimulierung von TCR-exprimierenden T-Zellen mit Tumorzelllinien beobachtet, die nur geringe Mengen des mKRAS-Antigens exprimieren. Das Überleben von mKRAS G12V-positiven Tumorzelllinien unterschiedlicher Herkunft war eingeschränkt, nachdem sie mit T-Zellen in Kontakt kamen, die einen der drei rTCR mKRAS G12V-HLA-A*11 mit PD1-41BB CSP koexprimierten. Diese Ergebnisse waren auf mKRAS G12V-exprimierende Zellen beschränkt und wurden nicht bei Krebszellen mit Wildtyp-KRAS beobachtet. Darüber hinaus zeigten die ausgewählten TCR-Kandidaten eine erhöhte und anhaltende Fähigkeit 3D-Tumor-Sphäroiden abzutöten, was eine starke zytotoxische Aktivität gegenüber Krebszellen mit mKRAS G12V belegt.

Schließlich wiesen alle drei TCR-Kandidaten ein günstiges Sicherheitsprofil auf. Keiner der TCRs erkannte andere HLA-Allotypen als HLA-A11 in einem Panel von Zelllinien, die weltweit verbreitete HLA-Allotypen exprimieren. Vor allem lösten gesunde Zellen, die wichtige Gewebe oder Organe repräsentieren, bei Kontakt mit den TCR-Kandidaten keine IFN-Freisetzung aus. Dies zeigt, dass die Zytotoxizität auf Krebszellen beschränkt ist und keine Anzeichen von Toxizität in gesundem Gewebe vorhanden sind.

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Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbekämpfung spezialisiert hat. Die firmeneigene End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren proprietären und exklusiven TCR-Generierungs- und Optimierungs- sowie Produktverbesserungstechnologien aufbaut, ermöglicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte www.medigene.de.

Über die End-to-End-Plattform von Medigene

Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien, um erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR-Priming), sowie Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB-Switch-Protein, CD40L-CD28-Switch-Protein, Precision Pairing) um die Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer, dauerhafter und sicherer TCR-T-Therapien zu meistern. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech und 2seventy bio, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform. Weitere Informationen finden Sie in der jüngsten Publikation von Dolores J. Schendel, die in Frontiers in Oncology, Section Molecular and Cellular Oncology: Evolution by Innovation as a Driving Force to Improve TCR-T Therapies.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte "Checkpoint-Proteine" wie den "Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

Über KRAS

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.

Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.

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