Phase-II-Studie evaluiert klinischen Nutzen einer Kombination von REVLIMID® mit Rituximab zur Verbesserung der Anti-Krebs-Aktivität in Mantelzelllymphomen

Wie Celgene International Sàrl (NASDAQ: CELG) bekannt gab, sind bei der 11. International Conference on Malignant Lymphoma in Lugano (Schweiz) die klinischen Daten einer Phase-I/II-Studie zur Evaluierung der Kombination von REVLIMID^® (Lenalidomid) plus Rituximab (R²) zur Behandlung von rezidivierenden/refraktären Mantelzelllymphomen (MZL) präsentiert worden, die von Forschern des MD Anderson Cancer Center in Houston, US-Bundesstaat Texas vorgenommen wurden.

Patienten mit MZL, die sich zuvor einer bis vier Therapien unterzogen hatten, erhielten REVLIMID an den Tagen 1 bis 21 jedes Behandlungszyklus von 28 Tagen sowie Rituximab wöchentlich in vier Dosierungen während des ersten Behandlungszyklus. Die im Phase-I-Abschnitt ermittelte tolerierte Höchstdosierung war 20 mg REVLIMID pro Tag und 375 mg/m² Rituximab in Übereinstimmung mit dem Zeitplan der Studie.

An dem Phase-II-Abschnitt der Studie nahmen 46 Patienten teil. Die allgemeine Ansprechrate lag bei 57 %, bei 33 % vollständigem Ansprechen und einer mittleren Ansprechdauer von 18,9 (Bereich 17-NR) Monaten. Nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 23,1 Monaten betrugen die mittlere progressionsfreie und die mittlere Gesamtüberlebensdauer 13 Monate (95 %, CI 8,3 - 20,8) bzw. 25,1 Monate (95% CI 19.8-NR). Die Kombinationsbehandlung induzierte ein vollständiges Ansprechen bei zwei Patienten mit voluminösem MZL sowie ein Ansprechen bei Patienten mit refraktionärem Krankheitsbild oder Intoleranz gegenüber eine vorherigen Behandlung mit Bortezomib. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass REVLIMID die Wirkung von Rituximab auf ADCC (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität) oder die Fähigkeit des Körpers zur Entsendung von Immunabwehrzellen zur Bekämpfung der Lymphomzellen verbessert.

Die Kombination von REVLIMID plus Rituximab wurde gut vertragen. Primäre Toxizitäten dritten und vierten Grades waren Neutropenie (17 %), Lymphopenie (7,2 %) und Thrombozytopenie (4,5 %).

Diese Daten wurden in Forschungsstudien erhoben. REVLIMID verfügt über keine Marktzulassung für die Behandlung von Patienten mit Mantelzelllymphom.

Über REVLIMID^®

REVLIMID^® ist ein IMiDs^®-Wirkstoff. REVLIMID und andere immunomodulatorische Substanzen (IMiDs) werden in über 100 andauernden klinischen Studien untersucht. Die IMiDs-Pipeline ist durch ein umfassendes urheberrechtliches Portfolio von erteilten und angemeldeten Patenten in den USA, der EU und anderen Regionen geschützt, einschließlich Zusammensetzungs- und Nutzungspatenten.

REVLIMID ist in Kombination mit Dexamethason in fast 70 Ländern in Europa, Nord-, Mittel- und Südamerika, Nahost und Asien zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die sich mindestens einer Vorbehandlung unterzogen haben. In Australien und Neuseeland ist es in Verbindung mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten zugelassen, bei denen die Krankheit nach einer Vorbehandlung fortgeschritten ist.

In den USA, Kanada und verschiedenen lateinamerikanischen Ländern sowie in Malaysia und Israel ist REVLIMID auch zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 zugelassen, das mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien einhergeht. In einer Reihe weiterer Länder werden Anträge auf Marktzulassung derzeit geprüft.

Wichtige Sicherheitsinformationen

REVLIMID^® (Lenalidomid) ist in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die sich mindestens einer Vorbehandlung unterzogen haben.

REVLIMID ist für die Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) der Risikoklasse niedrig oder intermediär-1 indiziert, das mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien einhergeht.

Wichtige Sicherheitsinformationen

WARNUNG: GEFÄHRDUNG UNGEBORENER, HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT und TIEFE VENENTHROMBOSE UND LUNGENEMBOLIE

Während der Schwangerschaft darf REVLIMID nicht eingenommen werden. Lenalidomid, ein Thalidomid-Analogpräparat, rief in einer mit Affen durchgeführten Entwicklungsstudie Missbildungen der Extremitäten hervor. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt und verursacht schwere lebensbedrohliche Missbildungen bei Ungeborenen. Wird Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, kann es zu Missbildungen oder zum Tode des ungeborenen Kindes führen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind vor Beginn der REVLIMID-Therapie zwei Schwangerschaftstests mit negativem Ergebnis durchzuführen. Schwangerschaftsfähige Frauen müssen während und bis vier Wochen nach Abschluss der REVLIMID-Therapie zwei Schwangerschaftsverhütungsmethoden anwenden oder kontinuierliche heterosexuelle Enthaltsamkeit üben. Um den Kontakt von Ungeborenen mit Lenalidomid zu vermeiden, ist REVLIMID nur im Rahmen eines eingeschränkten Verteilungsprogramms namens "RevAssist^®" erhältlich.

Informationen über das RevAssist-Programm erhalten Sie unter www.REVLIMID.com oder telefonisch unter der gebührenfreien Rufnummer des Herstellers: 1-888-423-5436.

HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT (NEUTROPENIE UND THROMBOZYTOPENIE)

REVLIMID kann signifikante Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen. Bei 80 Prozent der MDS-Patienten mit 5q-Deletion musste in der Hauptstudie eine Verzögerung/Verringerung der Dosis vorgenommen werden. Bei 34 Prozent der Patienten musste die Dosis ein zweites Mal verzögert bzw. verringert werden. Bei 80 Prozent der Studienprobanden wurde eine hämatologische Toxizität 3. oder 4. Grades beobachtet. Bei Patienten unter Therapie für 5q-Del-MDS ist das Blutbild in den ersten 8 Therapiewochen wöchentlich, danach mindestens monatlich zu überwachen. Bei diesen Patienten kann eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dosis notwendig sein. Die Patienten benötigen unter Umständen zusätzliche Blutprodukte und/oder Wachstumsfaktoren. (Siehe "DOSIERUNG und VERABREICHUNG").

TIEFE VENENTHROMBOSE UND LUNGENEMBOLIE

Dieses Arzneimittel zeigte ein deutlich erhöhtes Risiko von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) bei Patienten mit multiplem Myelom, die REVLIMID in Verbindung mit Dexamethason erhielten. Patienten und Ärzten wird deshalb angeraten, auf die Anzeichen und Symptome von Thromboembolien zu achten. Patienten sind anzuweisen, sich beim Auftreten von Symptomen wie Atemlosigkeit, Schmerzen in der Brust oder Anschwellen von Armen oder Beinen in ärztliche Behandlung zu begeben. Es ist nicht bekannt, ob eine zusammen mit REVLIMID verordnete prophylaktische koagulations- oder plättchenhemmende Therapie das Risiko venenthromboembolischer Ereignisse verringern kann. Die Entscheidung für prophylaktische Maßnahmen ist nach eingehender Prüfung der zugrunde liegenden Risikofaktoren der einzelnen Patienten zu treffen.

KONTRAINDIKATIONEN:

Schwangerschaftskategorie X:

• Bei schwangeren und gebärfähigen Frauen ist Lenalidomid kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter können jedoch mit Lenalidomid behandelt werden, sofern angemessene Schwangerschaftsverhütung angewandt wird.

Allergische Reaktionen:

• REVLIMID ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Lenalidomid aufgetreten ist (z. B. Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse).

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN:

Gefährdung Ungeborener:

• REVLIMID ist ein Analogpräparat von Thalidomid. Thalidomid ist als fruchtschädigend (teratogen) beim Menschen bekannt und verursacht lebensbedrohliche Missbildungen bei Ungeborenen. Eine Studie der embryofötalen Entwicklung bei nicht-menschlichen Primaten zeigte, dass Lenalidomid bei den Jungtieren weiblicher Affen, denen das Arzneimittel während der Tragzeit verabreicht wurde, Missbildungen verursachte, die den Missbildungen entsprachen, die beim Menschen nach der Einnahme von Thalidomid während der Schwangerschaft beobachtet wurden. Wird REVLIMID während der Schwangerschaft eingenommen, kann es zu Missbildungen oder zum Tode des ungeborenen Kindes führen.
• Frauen im gebärfähigen Alter ist bei Einnahme von REVLIMID von einer Schwangerschaft abzuraten. Während der Therapie und Therapieunterbrechungen sowie für mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Therapie sind zwei wirksame Schwangerschaftsverhütungsmethoden anzuwenden.
• Männliche Patienten: Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid im Sperma von Patienten, die das Arzneimittel einnehmen, nachgewiesen werden kann. Darum sollten Männer, die REVLIMID einnehmen, bei jedem Sexualkontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter stets ein Latex-Kondom benutzen, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.

Reproduktionsrisiko und spezielle Verschreibungsbedingungen (RevAssist-Programm):

• Aufgrund dieser potenziellen Reproduktionstoxizität und zur Verhinderung von Geburtsschäden durch Kontakt von Ungeborenen mit REVLIMID gelten für das Arzneimittel Vertriebsbeschränkungen. In den USA wird dieses Programm als "RevAssist" bezeichnet, und das Produkt darf nur von registrierten Ärzten verschrieben und von registrierten Apothekern ausgegeben werden, und zwar nur an registrierte Patienten, die alle Kriterien des RevAssist-Programms erfüllen.

Hämatologische Toxizität - Multiples Myelom:

• REVLIMID kann signifikante Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen.
• Bei Patienten, die REVLIMID für MM einnehmen, ist das Blutbild in den ersten 12 Wochen zweiwöchentlich, danach monatlich zu überwachen.
• In den gemeinsam ausgewerteten MM-Studien trat hämatologische Toxizität 3. und 4. Grades bei Patienten, die mit einer Kombination von REVLIMID und Dexamethason behandelt wurden, häufiger auf als bei Patienten, die nur Dexamethason erhielten.
• Bei diesen Patienten kann eine Unterbrechung und/oder Verringerung der Dosis notwendig sein.

Tiefe Venenthrombose:

• Venöse thromboembolische Ereignisse (in erster Linie tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) sind bei MM-Patienten, die mit der Lenalidomid-Kombinationstherapie, und bei MDS-Patienten, die mit Lenalidomid-Monotherapie behandelt wurden, aufgetreten.

Allergische Reaktionen:

• Es wurden Angioödeme und schwere dermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Lyell-Syndrom (toxische, epidermale Nekrolyse, TEN). Diese Reaktionen können zum Tod führen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hautausschlägen 4. Grades in Verbindung mit Thalidomidtherapie sollten REVLIMID nicht einnehmen. Bei Hautausschlägen 2. bis 3. Grades ist die Unterbrechung oder das Absetzen von REVLIMID in Betracht zu ziehen. Bei Angioödem (Quincke-Ödem), Hautausschlägen 4. Grades, exfoliativer Dermatitis, bullösen Hautausschlägen oder bei Verdacht auf SJS oder TEN ist REVLIMID abzusetzen und nach derartigen Reaktionen nicht wieder aufzunehmen.

Tumorlyse-Syndrom:

• Im Verlauf der Lenalidomid-Therapie wurden Fälle des Tumorlyse-Syndroms mit tödlichem Ausgang berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, und es sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

"Tumor-Flare"-Reaktion:

• Eine Tumor-Flare-Reaktion trat während der experimentellen Nutzung der Lenalidomid-Therapie für chronische lymphozytische Leukämie (CLL) und Lymphom auf. Diese Reaktion ist durch schmerzhafte Lymphknotenschwellung, niedriges Fieber, Schmerzen und Hautausschlag gekennzeichnet. Von einer Behandlung von CLL oder Lymphom mit Lenalidomid außerhalb einer gut überwachten klinischen Studie wird abgeraten.

ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN:

• Erythropoetische Wirkstoffe und sonstige Wirkstoffe, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie etwa östrogenhaltige Therapien, sind bei MM-Patienten, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht anzuwenden.

VERWENDUNG IN SPEZIELLEN PATIENTENPOPULATIONEN:

Während der Stillzeit:

• Es ist nicht bekannt, ob REVLIMID über die Muttermilch ausgeschieden wird.
• Aufgrund potenzieller nachteiliger Reaktionen bei Säuglingen ist entweder das Absetzen des Arzneimittels oder das Abstillen in Betracht zu ziehen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Ältere Patienten:

• Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten eher abnimmt, ist die Dosierung bei diesen sehr sorgsam zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion ist anzuraten.

Nierenfunktionsstörung:

• Da REVLIMID hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, werden Anpassungen der REVLIMID-Anfangsdosis empfohlen, um eine geeignete Arzneimittelmenge bei Patienten mit moderater oder schwerer (CLcr < 60 ml/Min) Nierenfunktionsstörung und bei Dialyse-Patienten sicherzustellen.

NACHTEILIGE REAKTIONEN:

Multiples Myelom

• In der REVLIMID/Dexamethason-Behandlungsgruppe wurde bei 269 Patienten (76 %) mindestens eine Dosisunterbrechung mit oder ohne Dosisverringerung von REVLIMID vorgenommen, im Vergleich zu 199 Patienten (57 %) der Placebo/Dexamethason-Behandlungsgruppe.
• Bei den Patienten, bei denen die Dosis mit oder ohne Dosisverringerung einmal unterbrochen wurde, erfolgte bei 50 % der REVLIMID/Dexamethason-Behandlungsgruppe mindestens eine weitere Dosisunterbrechung mit oder ohne Dosisverringerung, verglichen mit 21 % in der Placebo/Dexamethason-Behandlungsgruppe.
• Die meisten unerwünschten Nebenwirkungen und nachteiligen Ereignisse 3. oder 4. Grades traten bei MM-Patienten, die die Kombination von REVLIMID/Dexamethason erhielten, häufiger auf als bei der Placebo/Dexamethason-Gruppe.
• Nachteilige Reaktionen, die bei = 15 Prozent der MM-Patienten berichtet wurden (REVLIMID/Dexamethason vs. Dexamethason/Placebo): Müdigkeit (44 % vs. 42 %), Neutropenie (42 % vs. 6 %), Verstopfung (41 % vs. 21 %), Durchfall (39 % vs. 27 %), Muskelkrämpfe (33 % vs. 21 %), Anämie (31 % vs. 24 %), Fieber (28 % vs. 23 %), peripheres Ödem (26 % vs. 21 %), Übelkeit (26 % vs. 21 %), Rückenschmerzen (26 % vs. 19 %), Infektionen der oberen Atemwege (25 % vs. 16 %), Dyspnoe (24 % vs. 17 %), Schwindel (23 % vs. 17 %), Thrombozytopenie (22 % vs. 11 %), Hautausschlag (21 % vs. 9 %), Zittern (21 % vs. 7 %), Gewichtsverlust (20 % vs. 15 %), Nasopharyngitis (18 % vs. 9 %), Sehstörungen (17 % vs. 11 %), Anorexie (16 % vs. 10 %) und Geschmacksstörungen (15 % vs. 10 %).

Myelodysplastische Syndrome

• Thrombozytopenie (61,5 %; 91/148) und Neutropenie (58,8 %; 87/148) waren die am häufigsten berichteten nachteiligen Ereignisse, die bei den Probanden mit Del-5q-MDS beobachtet wurden.
• Weitere nachteilige Reaktionen bei = 15 Prozent der Del-5q-MDS-Patienten (REVLIMID): Durchfall (49 %), Juckreiz (42 %), Ausschläge (36 %), Müdigkeit (31 %), Verstopfung (24 %), Übelkeit (24 %), Nasopharyngitis (23 %), Gelenkschmerzen (22 %), Fieber (21 %), Rückenschmerzen (21 %), peripheres Ödem (20 %), Husten (20 %), Schwindel (20 %), Kopfschmerzen (20 %), Muskelkrämpfe (18 %), Dyspnoe (17 %), Pharyngitis (16 %), Nasenbluten (15 %), Asthenie (15 %), Infektionen der oberen Atemwege (15 %).

DOSIERUNG UND VERABREICHUNG:

• Die Dosierung wird auf der Basis klinischer und Laborergebnisse beibehalten oder modifiziert. Dosierungsmodifikationen werden zur Bewältigung von Neutropenie oder Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades oder anderer Toxizitäten 3. oder 4. Grades empfohlen, die nach ärztlicher Einschätzung im Zusammenhang mit REVLIMID stehen.
  
• Beim Auftreten anderer Toxizitäten 3. oder 4. Grades, die nach ärztlicher Einschätzung im Zusammenhang mit REVLIMID stehen, ist die Therapie abzusetzen und nach dem Abklingen der Toxizität auf Grad 2 oder weniger mit der nächstniedrigeren Dosierungsmenge wieder aufzunehmen.

Bitte beachten Sie die ausführlichen Verschreibungsinformationen, einschließlich gerahmte WARNHINWEISE, KONTRAINDIKATIONEN, VORSICHTSMASSNAHMEN und NACHTEILIGE REAKTIONEN.

Über das Mantelzelllymphom

Das MZL ist einer von mehreren NHL-Subtypen und entsteht durch maligne Transformationen von B-Lymphozyten in der Mantelzone, des äußeren Randes der Lymphknoten-Follikel. Das unkontrollierte Wachstum der transformierten Lymphozyten oder Lymphomzellen verursacht die Bildung von Tumoren in den Lymphknoten, die sich schließlich vergrößern. Lymphomzellen können sich auch auf andere Gewebe wie das Knochenmark, die Leber oder der Magen-Darm-Trakt ausbreiten.

MZL unterscheidet sich von anderen Subtypen des B-Zellen-Lymphoms durch die Überexpression von Cyclin-D1, einem Protein, das das Zellwachstum anregt. Ca. 85 Prozent der MZL-Fälle sind die Folge genetischer Veränderungen, bei denen das Cyclin-D1-Gen auf den Chromosomen 11 und 14 involviert ist.

Über ADCC (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität)

ADCC ist ein Mechanismus der Immunabwehr, der natürliche Killerzellen, T-Zellen, Makrophagen und anderen Immunzellen dazu veranlasst, Krebszellen zu töten. Antikörper wie Rituximab-Zielrezeptoren auf Lymphomzellen induzieren ADCC. Neben der Funktion als immunomodulatorischer Wirkstoff mit direkter und indirekter Krebsaktivität kann REVLIMID den ADCC-Prozess zur Bekämpfung der Krebszellen verbessern.

Über das Celgene-Risikomanagement

Celgene ist nach wie vor ein Pionier in der Schaffung von Umgebungen, in denen Patienten unsere krankheitsverändernden Therapien unter sicheren Bedingungen Weise anwenden können. Wir setzen uns intensiv für eine bestmögliche Sicherheit während des gesamten Lebenszyklus eines Wirkstoffs ein, von der Entwicklung bis hin zur Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung. Patienten profitieren weltweit von unseren Risikomanagement-Programmen wie S.T.E.P.S. ^®, RevAssist^®, RevMate^® und PRMP, die das globale Fundament unseres Engagements für Patientensicherheit bilden.

Über Celgene International Sàrl

Celgene International Sàrl mit Sitz in Boudry, Schweizer Kanton Neuchâtel, ist eine hundertprozentige Tochtergesellschaft und die internationale Hauptgeschäftsstelle der Celgene Corporation. Die Celgene Corporation mit Hauptsitz in Summit, New Jersey, ist ein integriertes, global präsentes Pharmaunternehmen mit Schwerpunkt in der Erforschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs und Entzündungskrankheiten durch Gen- und Proteinregulierung. Weitere Informationen sind im Internet auf der Website des Unternehmens www.celgene.com erhältlich.

Diese Mitteilung enthält bestimmte zukunftsbezogene Aussagen, die bekannte und unbekannte Risiken, Verzögerungen, Ungewissheiten und andere Faktoren beinhalten, über die das Unternehmen keine Kontrolle hat. Die tatsächlichen Ergebnisse, Leistungen oder Errungenschaften des Unternehmens könnten sich maßgeblich von den Darstellungen dieser zukunftsbezogenen Aussagen unterscheiden. Wichtige Faktoren, aufgrund derer tatsächliche Ergebnisse, Leistungen oder Errungenschaften maßgeblich von den zukunftsbezogenen Aussagen abweichen könnten, sind in den Pflichtmitteilungen des Unternehmens an die US-Börsenaufsicht SEC enthalten, z. B. den vom Unternehmen eingereichten Formularen 10-K, 10-Q und 8-K. Angesichts dieser Risiken und Ungewissheiten wird der Leser gewarnt, sich nicht übermäßig auf die zukunftsbezogenen Aussagen zu verlassen.

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