GNW-News: Actelion nimmt Phase-III-Studie zur Untersuchung von Macitentan (Opsumit) bei Kindern mit PAH auf

Actelion nimmt Phase-III-Studie zur Untersuchung von Macitentan (Opsumit) bei Kindern mit PAH auf

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Actelion nimmt Phase-III-Studie zur Untersuchung von Macitentan (Opsumit) bei

Kindern mit PAH auf

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Source: Globenewswire

* Phase-III-Studie TOMORROW soll langfristigen Nutzen von Macitentan

(Opsumit(®)) bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zeigen

* Globales Programm wird durch US-amerikanische FDA (Pediatric Written

Request) und durch die EU (Paediatric Investigation Plan) befürwortet

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ, 06. Juli 2016 - Actelion Ltd (SIX: ATLN) gab heute

bekannt, dass das Unternehmen eine Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirkung

von Macitentan auf die Verzögerung der Krankheitsprogression bei Kindern mit PAH

unter Verwendung einer pädiatrischen Formulierung von Macitentan (Opsumit)

aufnehmen wird.

TOMORROW (pediaTric use Of Macitentan tO delay disease pRogRessiOn in PAH

Worldwide) ist eine multizentrische, randomisierte, offene, auf klinische

Ereignisse ausgerichtete Kontrollstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit,

Sicherheit und Pharmakokinetik von Macitentan im Vergleich zur  Standardtherapie

(Standard of Care) bei Kindern mit PAH.

In die Studie werden Kinder im Alter von einem Monat bis zu unter 18 Jahren in

mehr als 20 Ländern einbezogen. Zu Beginn werden nur Kinder im Alter von 2 bis

unter 18 Jahren an der Studie teilnehmen. Auf der Grundlage des

pharmakokinetischen Profils, welches für bis zu 40 Kinder ermittelt wird, kann

Actelion dann die tägliche Dosis für jüngere Patienten festlegen. Sobald die

Dosis bestimmt ist, wird der Prüfplan dahingehend angepasst, dass auch Kinder

unter zwei Jahren in die Studie einbezogen werden können. Die Kinder werden in

zwei Behandlungsgruppen in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und entweder

mit Macitentan in der pädiatrischen Darreichungsform oder entsprechend der

Standardtherapie vor Ort behandelt. Die pädiatrische Darreichungsform von

Macitentan ist eine runde, dispersible Tablette mit neutralem Geschmack. Sie ist

in drei verschiedenen Dosierungen verfügbar, die entweder 0,5 mg, 2,5 mg oder

5,0 mg Macitentan enthalten. Um den Kindern die Einnahme zu erleichtern, können

die Tabletten in einem Löffel Wasser aufgelöst werden.

Die Studie wird bis zu sechs Jahre dauern. Es werden so lange Kinder in die

Studie aufgenommen, bis 187 klinische Ereignisse im Hinblick auf den primären

Wirksamkeitsendpunkt erreicht sind. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wird

definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten, durch das Clinical Event

Committee (CEC) bestätigten Outcome-Ereignisses.

Dr. Maurice Beghetti, Leiter der Abteilung für Pädiatrische Kardiologie am

Universitätsklinikum Genf, kommentierte: "Klinische Studien mit Kindern sind mit

erheblichen Herausforderungen verbunden, da die Dosierung und potenzielle

Nebenwirkungen beispielsweise vom Wachstumsstadium und dem Körpergewicht

abhängen. PAH ist eine seltene Erkrankung bei Erwachsenen, die bei Kindern noch

seltener auftritt. Bei der Therapiewahl für ihre jungen Patienten müssen auf PAH

spezialisierte Ärzte deshalb auf Forschungsdaten zurückgreifen, die bei

Erwachsenen erhoben wurden. Es besteht ein hoher medizinischer Bedarf für den

Nachweis des Nutzens von geeigneten Darreichungsformen und Dosierungen PAH-

spezifischer Medikamente, um Kinder mit PAH optimal behandeln zu können. Im

Rahmen der TOMORROW-Studie, welche die langfristige Behandlung mit der

geeigneten pädiatrischen Darreichungsform von Macitentan untersucht, wird ein

breites Spektrum an wertvollen Daten erhoben werden."

Dr. Dunbar Ivy, Direktor des pädiatrischen Programms für pulmonale arterielle

Hypertonie am Children's Hospital Colorado, erklärte: "Da es keine global

zugelassene PAH-Therapie für Kinder gibt, war es nicht möglich, ein einzelnes

Therapeutikum als Referenzmedikament oder als Standardtherapie zu definieren.

Aufgrund des Designs der TOMORROW-Studie kann sichergestellt werden, dass Kinder

entweder die beste derzeit verfügbare Standardtherapie oder Macitentan erhalten.

Die Behandlung mit Macitentan wird durch langfristige, bei Erwachsenen erhobene

Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten gestützt. Dadurch können die ethischen

Standards, der Informationsgehalt und die Durchführbarkeit dieser Studie

gewährleistet werden. Ich begrüsse die Bemühungen von Actelion, die pädiatrische

Wissensbasis zu erweitern, denn dies wird sowohl den Ärzten als auch den jungen

Patienten langfristig zu Gute kommen."

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, sagte: "Wir betrachten unsere führende

Rolle bei PAH als Verantwortung und Verpflichtung und nehmen deshalb die erste

langfristig angelegte und auf klinische Ereignisse ausgerichtete Studie mit

jungen PAH-Patienten auf, in der eine pädiatrische Darreichungsform von

Macitentan geprüft wird. Das Design der TOMORROW-Studie ermöglicht eine sichere

und umfassende Evaluierung von Kindern über einen langen Zeitraum. Dies ist ein

weiteres Beispiel für unser langfristiges Engagement für PAH-Patienten und

unsere Absicht, Macitentan neuen Patientengruppen zur Verfügung zu stellen."

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ÜBER DIE TOMORROW-STUDIE

TOMORROW (pediaTric use Of Macitentan tO delay disease pRogRessiOn in PAH

Worldwide)  ist eine multizentrische, randomisierte, offene, auf klinische

Ereignisse ausgerichtete Kontrollstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit,

Sicherheit und Pharmakokinetik von Macitentan im Vergleich zur örtlichen

Standardtherapie bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Kinder im

Alter von einem Monat bis zu unter 18 Jahren werden in mehr als 20 Ländern in

die Studie einbezogen. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1 in zwei

Behandlungsgruppen randomisiert und entweder mit der pädiatrischen

Darreichungsform von Macitentan oder entsprechend der Standardtherapie vor Ort

behandelt. Die Studie wird bis zu sechs Jahre dauern. Die Patienten verbleiben

so lange in der Studie, bis die festgelegte Anzahl klinischer Ereignisse im

Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt erreicht ist. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt ist definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten,

durch das Clinical Event Committee (CEC) bestätigten Ereignisses einer

Krankheitsprogression.

Hierzu zählen:

* Tod (alle Ursachen) oder

* Ballonseptostomie oder Potts-Anastomose oder Aufnahme auf eine Liste für

Lungentransplantationen oder

* Hospitalisierung aufgrund von PAH oder

* klinische Verschlechterung aufgrund von PAH

Da es sich um eine Open-Label-Studie handelt, wird eine Auftragsorganisation

(CRO) die Betreuung der Studienzentren, das Datenmanagement und die Datenanalyse

sowie die Koordination des CEC übernehmen. Über die primären Endpunkte der

Studie wird in einem ähnlichen Verfahren wie bei der Phase-III-SERAPHIN-Studie,

in der Macitentan bei erwachsenen PAH-Patienten untersucht wurde, ein

verblindetes CEC befinden. Sobald mindestens 131 vom CEC bestätigte erste

Ereignisse einer Krankheitsprogression (70 Prozent der Gesamtinformation)

eingetreten sind, ist eine Interimsanalyse zur frühen Beurteilung der

Wirksamkeit und klinischen Rechtfertigung (Futility) vorgesehen. Sollte Actelion

die Studie wie geplant abschliessen, kann das Unternehmen sowohl in den USA als

auch in der Europäischen Union eine Verlängerung der exklusiven

Vermarktungsrechte für Opsumit beantragen.

ÜBER OPSUMIT(®) (MACITENTAN)

Opsumit (Macitentan) ist ein oral verfügbarer Endothelin-Rezeptor-Antagonist,

der aus einem massgeschneiderten Entwicklungsprozess in den Labors von Actelion

hervorging.

In den USA ist Opsumit für die Behandlung der PAH (WHO-Gruppe I) zur Verzögerung

der Krankheitsprogression zugelassen. Zur Krankheitsprogression zählen: Tod,

Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan verabreichten

Prostanoiden, Verschlechterung der klinischen PAH-Befunde (Verminderung der

Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der PAH-Symptome sowie

Notwendigkeit zusätzlichen PAH-Therapie). Darüber hinaus sind unter Opsumit

weniger Hospitalisierungen infolge PAH erforderlich.

Die Wirksamkeit von Opsumit wurde im Rahmen einer Langzeitstudie nachgewiesen,

bei der PAH-Patienten mit Symptomen gemäss WHO-Funktionsklasse II-III im Schnitt

zwei Jahre lang behandelt worden waren. Die Patienten erhielten Opsumit als

Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5-Hemmern bzw.

inhalierbaren Prostanoiden. Die Patienten litten unter idiopathischer oder

erblich bedingter PAH (57%), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (31%) und

PAH aufgrund angeborener Herzkrankheiten mit Shunts-Korrektur (8%).

In Europa ist Opsumit als Mono- oder Kombinationstherapie für die

Langzeitbehandlung von erwachsenen PAH-Patienten mit WHO-Funktionsklasse (FC) II

bis III indiziert. Die Wirksamkeit konnte in einer Patientenpopulation mit

idiopathischer, bzw. erblich bedingter PAH, PAH in Verbindung mit

Bindegewebserkrankungen und PAH aufgrund angeborener Herzkrankheit mit Shunts-

Korrektur nachgewiesen werden.

ÜBER DIE PÄDIATRISCHE DARREICHUNGSFORM VON MACITENTAN

Die Darreichungsform von Macitentan ist eine runde, dispersible Tablette mit

neutralem Geschmack. Sie ist in drei verschiedenen Dosierungen verfügbar, die

entweder 0,5 mg, 2,5 mg oder 5,0 mg Macitentan enthalten. Um den Kindern die

Einnahme zu erleichtern, können die Tabletten in einem Löffel Wasser aufgelöst

werden.

PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND REGISTRIERUNGSSTATUS

Opsumit ist in über 35 Märkten kommerziell verfügbar, einschliesslich den USA

(seit November 2013), Deutschland (seit Januar 2014) und Japan (seit Juni

2015). In weiteren Ländern befindet sich Opsumit im Zulassungsprozess.

Aktuelle Informationen zur Verfügbarkeit des Produkts können über

www.actelion.com eingesehen werden.

VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL

SERAPHIN, eine globale, zulassungsrelevante Phase-III-Studie, war darauf

ausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan bei Patienten mit

symptomatischer PAH über den primären Endpunkt der Zeit bis zum ersten

Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses zu untersuchen.

Insgesamt 742 Patienten enthielten entweder Plazebo (n=250), 3 mg Macitentan

(n=250), oder 10 mg Macitentan (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei

46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das

Hazard Ratio für 3 mg Macitentan gegenüber Plazebo lag bei 0,70 (97,5%

Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,0108), das Hazard Ratio für 10 mg

Macitentan gegenüber Placebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis

0,76; p<0,0001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war

das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Patienten

durften während der Studie zusätzlich mit einer PAH-Grundtherapie in Form eines

PDE-5-Hemmers oder oraler/inhalierter Prostanoide behandelt werden. Die Wirkung

von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine

Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgt war. Die häufigsten

beobachteten Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Opsumit waren

Nasopharyngitis (Entzündungen des Nasenraums) (14,0%), Kopfschmerzen (13,6%) und

Anämie (13,2%).

PULMONALE ARTERIELLE HYPTERTONIE (PAH)

PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen

Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten

gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von

leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten

bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der

körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören

die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge

Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das

Verständnis der Pathophysiologie von PAH gemacht, die mit der Entwicklung von

Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln,

die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways)

ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazyklin-

Rezeptor-Agonisten und Phosphodiesterase-5-Hemmer. Dank verfügbarer PAH-

Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen

Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten

Krankheitsprogression verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit und

evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten

klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische

Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

Weitere Informationen hierzu finden sich unter http://www.pahuman.com/

ÜBER MAURICE BEGHETTI

Dr. Maurice Beghetti leitet die Abteilung für Pädiatrische Kardiologie am

Universitätsklinikum Genf und ist Direktor des Centre Universitaire Romand de

Cardiologie et Chirurgie Cardiaque Pédiatrique in Genf und Lausanne. Er

absolvierte den Grossteil seiner beruflichen Laufbahn in Genf, mit einem

dreijährigen Forschungsaufenthalt am Hospital for Sick Children In Toronto,

Kanada. Er ist Vorstandsmitglied der Gesellschaft für pädiatrische Hypertonie

(Association for Paediatric PH), welche das TOPP-Register entwickelt hat (TOPP =

Tracking Outcomes and Practice in Paediatric PH). Er ist für die Pädiatrie

zuständiges Mitglied der Arbeitsgruppe "Pulmonary Circulation and Right

Ventricular Function" der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC).

Ausserdem ist er Mitglied des Redaktionsausschusses von Cardiology in the Young

und Autor zahlreicher Publikationen, Beiträge und Bücher über pulmonale

Hypertonie (PH). Die Forschungsinteressen von Professor Beghetti richten sich

auf PH und angeborene Herzfehler bei Kindern.

ÜBER DUNBAR IVY

Dr. Dunbar Ivy leitet als Facharzt für pädiatrische Kardiologie die Abteilung

für pädiatrische Kardiologie an der University of Colorado School of Medicine.

Darüber hinaus ist er stellvertretender Leiter des Heart Institute und Leiter

des pädiatrischen Programms für pulmonale Hypertonie am Children's Hospital

Colorado. Er ist auf pulmonale Hypertonie und angeborene Herzfehler

spezialisiert und setzt sich für neue Forschungsansätze zur Diagnose und

Behandlung der pulmonalen Hypertonie bei Kindern ein. Professor Ivy durchlief

seine medizinische Ausbildung an der Tulane University School of Medicine in New

Orleans, Louisiana. Er absolvierte seine pädiatrische Facharztausbildung am

Children's Hospital der University of Colorado, wo er sich auch in pädiatrischer

Kardiologie weiterbildete.

LITERATURHINWEISE

1. Simonneau G, et al. Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial

hypertension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J. 2015;46:1711-20

2. Kim NH, et al. OPsumit® USers Registry (OPUS): insights into the safety and

tolerability of Opsumit® [abstract no. P1031 plus poster]. Am J Respir Crit

Care Med. 2016;193:A7396.

3. Channick RN, et al. Effect of macitentan on hospitalizations: results from

the SERAPHIN trial. JACC Heart Fail. 2015;3:1-8

4. Youssef P, et al. Effect of macitentan on health-related quality of life

(HRQOL) in pulmonary arterial hypertension (PAH): results from the SERAPHIN

randomised controlled trial [abstract no. ARA-P76]. Intern Med J.

2014;44(Suppl 2):31.

5. Proceedings of the 5th world symposium on pulmonary hypertension J Am Coll

Cardiol. 2013;62(Suppl)

6. Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of

pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment

of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and

the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for

European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society

for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).Eur Heart J. 2016 Jan

1;37(1):67-119.

7. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial

Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-18.

Actelion Ltd.

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf

die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für

Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie

(PAH). Unser PAH-Portfolio umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und

intravenösen Therapie der WHO-Funktionsklassen II bis IV und deckt damit das

gesamte Behandlungsspektrum ab. Actelion verfügt zudem über behördlich

zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe

von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-

Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei

Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-

Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2500

engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,

darunter Europa, die USA, Japan, China, Russland und Mexico. Der Hauptsitz des

Unternehmen befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

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existierenden oder erst in Aussicht stehenden Produkte. Derartige

zukunftsgerichtete Aussagen reflektieren die gegenwärtigen Ansichten der

Gesellschaft bezüglich dieser zukünftigen Ereignisse und unterliegen bekannten

und unbekannten Risiken, Unsicherheiten und Annahmen. Viele Faktoren können die

effektive Performance, Resultate oder Leistungen beeinflussen, sodass sie

erheblich von derartigen ausdrücklichen oder implizit erwähnten

zukunftsgerichteten Aussagen abweichen können. Sollten eines oder mehrere dieser

Risiken eintreten oder Annahmen sich als nicht korrekt herausstellen, können die

effektiven Resultate der Gesellschaft erheblich von den erwarteten abweichen.

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