GNW-News: Actelion erhält Marktzulassung der Europäischen Kommission für Uptravi (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Actelion erhält Marktzulassung der Europäischen Kommission für Uptravi (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

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Actelion erhält Marktzulassung der Europäischen Kommission für Uptravi

(Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

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Source: Globenewswire

* Erteilung der Marktzulassung durch die Europäische Kommission am 12. Mai

2016

* Erste Markteinführung in der Europäischen Union (EU) in naher Zukunft

ALLSCHWIL, SCHWEIZ - 17. Mai 2016 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass

die Europäische Kommission die EU-Marktzulassung für den oral aktiven,

selektiven Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonisten Uptravi(®) (Selexipag) zur

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erteilt hat.

Uptravi ist indiziert zur langfristigen Behandlung erwachsener Patienten mit

pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen (FC) II-III,

entweder als Kombinationstherapie bei Patienten, deren Erkrankung durch den

Einsatz eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) ungenügend kontrolliert

ist, und/oder in Verbindung mit einem Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE-5)-Inhibitor,

oder als Monotherapie bei Patienten, für welche diese Therapien nicht geeignet

sind. Die Wirksamkeit wurde in einer Population von Patienten mit idiopathischer

und erblich bedingter PAH, PAH infolge von Bindegewebserkrankungen sowie PAH in

Verbindung mit einem korrigierten angeborenen Herzfehler gezeigt.

Das EU-Label von Uptravi (das ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und

synthetisiert wurde), basiert teilweise auf der Phase-III-Studie GRIPHON, deren

Ergebnisse im Dezember 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht

wurden. In dieser plazebokontrollierten Studie, der bislang grössten in PAH,

konnte die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Uptravi bei PAH-

Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen II-III nachgewiesen werden. [1]

In der GRIPHON-Studie war das Risiko des Eintretens eines primären kombinierten

Endpunktvorfalles,  durch Komplikationen aufgrund von PAH oder Tod, bis zum Ende

des Behandlungszeitraums für Selexipag gegenüber Placebo um 40 Prozent reduziert

(p<0.001). Der Behandlungseffekt wurde durch die Hospitalisierungsrate und die

Krankheitsprogression bestimmt, die 81,9 Prozent der Ereignisse im Hinblick auf

den primären Endpunkt ausmachten. Die Wirkung von Selexipag war über vorab

definierte Patienten-Untergruppen hinweg konsistent. Hierzu zählen die PAH-

Klassifizierung, die WHO-Funktionsklasse und bereits angewendete Therapien für

PAH, einschliesslich von Patienten, die zu Studienbeginn bereits mit einer

Kombination aus ERA und PDE-5-Inhibitor behandelt wurden (n = 376; 32.5%).

Professor Sean Gaine, Pneumologe am Mater Misericordiae Hospital, Dublin, sagte:

"Wir wissen seit vielen Jahren, dass der Prostazyklin-Signalweg bei der

Behandlung von PAH eine entscheidende Rolle spielen kann. Da die Anwendung von

Prostazyklin-Therapien bisher mit grossen Belastungen verbunden war, wird dieser

Signalweg jedoch noch viel zu selten genutzt. Nur etwa 20 Prozent der Patienten

sind im Verlauf ihrer PAH-Therapie mit einem Prostazyklin behandelt worden. Mit

Uptravi, einem innovativen Therapeutikum in Tablettenform, das durch

langfristige klinische Ergebnisse gestützt wird, können wir nun

Kombinationstherapien anbieten, die auf alle drei etablierten Signalwege

abzielen."

Professor Nazzareno Galiè, Leiter des Zentrums für Pulmonale Hypertonie am

Institut für Kardiologie der Universität Bologna, ergänzte: "Die Zulassung von

Uptravi ist eine sehr gute Nachricht für PAH-Patienten in Europa. Mit Uptravi

sehen wir erstmals einen signifikanten klinischen Nutzen in Kombination mit

einem und sogar zwei Medikamenten, die auf andere Behandlungswege abzielen.

Zusammen mit dem guten Verträglichkeitsprofil macht dies Uptravi zu einer

Therapieoption, die für viele Patienten die Behandlungsmöglichkeiten grundlegend

verändern kann."

Dr. Jean-Paul Clozel, Chief Executive Officer von Actelion, erklärte: "Actelion

verfügt über ein umfassendes PAH-Portfolio, welches das gesamte

Behandlungsspektrum abdeckt und mit einem langfristigen klinischen Nutzen

verbunden ist. Wir sind sehr erfreut, dass die Europäische Kommission heute die

Zulassung für Uptravi erteilt hat. Das ermöglicht es uns, dieses herausragende

oral aktive Medikament, das einen langfristigen klinischen Nutzen bringt - sogar

für Patienten, die eine Hintergrundtherapie erhalten - in Europa anzubieten. Wir

werden nun alles daran setzen, Uptravi den Patienten in der Europäischen Union

so schnell wie möglich zur Verfügung zu stellen."

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer plazebokontrollierten

Langzeitstudie der Phase III untersucht, an der 1156 Patienten mit

symptomatischer PAH teilnahmen. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug

für Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen),

gegenüber 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) für Patienten unter Plazebo. Die

Expositionszeit für Selexipag betrug 4,2 Jahre.

Zu den häufigsten im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Uptravi

berichteten Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und

Erbrechen, Kieferschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten,

Gelenkschmerzen und Hautrötungen. Diese Reaktionen traten häufiger in der

Titrierungsphase auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leichter bis

mittelschwerer Natur.

Das Unternehmen wird nun den Fokus auf die rasche Einführung von Uptravi in der

Europäischen Union richten, beginnend mit der Markteinführung in Deutschland in

naher Zukunft. In Frankreich wurde für Uptravi eine zeitlich befristete ATU de

cohorte (Autorisation Temporaire d'Utilisation dite de cohorte) für Patienten

bewilligt, deren Erkrankung durch eine ERA/PDE-5-Kombinationstherapie

unzureichend kontrolliert wird.

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ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER:

ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG

Die Marktzulassung wurde bisher erteilt durch die amerikanische FDA (21.

Dezember 2015), Health Canada (21. Januar 2016), Medsafe, Neuseeland (17. März

2016), die TGA in Australien (18. März 2016), Südkorea (11. Mai 2016), und die

Europäische Kommission (12. Mai 2016). Registrierungsdossiers an andere

Gesundheitsbehörden werden fortlaufend eingereicht; derzeit werden die

Unterlagen in Japan, der Schweiz, Taiwan und der Türkei geprüft.

ÜBER UPTRAVI(®) (SELEXIPAG) [2-7]

Uptravi (Selexipag), ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und

synthetisiert, ist der einzige bisher zugelassene  selektive IP-Rezeptor-

Agonist, der auf den Prostazyklin-Signalweg bei PAH abzielt.

Uptravi und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-

Rezeptor (auch als IP-Rezeptor bezeichnet). Der IP-Rezeptor ist einer von fünf

wichtigen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert den

IP-Rezeptor, was eine Erweiterung der Gefässe bewirkt und die Proliferation

glatter Muskelzellen in den Gefässen verhindert.

ÜBER DIE GRIPHON-STUDIE [1]

GRIPHON, eine globale zulassungsrelevante Studie der Phase III, war darauf

ausgerichtet, den Zeitraum bis zum Auftreten des ersten Morbiditäts-

/Mortalitätsereignisses bei Selexipag im Vergleich zu Placebo zu verlängern.

Zudem sollte die Sicherheit von Selexipag bei PAH-Patienten untersucht werden.

Insgesamt wurden 1156 Patienten randomisiert. Sie erhielten entweder Placebo

oder Selexipag in individualisierten Dosen (Anfangsdosis: zweimal wöchentlich

200 mcg mit wöchentlichen Steigerungen um zweimal wöchentlich 200 mcg bis zur

maximal verträglichen Dosis (bis zu zweimal wöchentlich 1.600 mcg). Wenn

Patienten eine Dosisstärke nicht vertrugen, wurde die Dosis auf die zuvor

vertragene Dosierung herabgesetzt. Bei 397 Patienten trat ein primärer Endpunkt

auf - bei 41,6% der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 27,0% der Patienten

in der Selexipag-Gruppe (Hazard Ratio in der Selexipag-Gruppe im Vergleich zur

Placebo-Gruppe 0,60; 99% Konfidenzintervall, 0,46 bis 0,78, P<0,001).

Krankheitsprogression und Hospitalisierung machten 81,9% der Ereignisse aus.

Zu Studienbeginn wurden fast 80% der Patienten mit einer oral verabreichten

spezifischen PAH-Therapie behandelt: entweder einem ERA oder PDE-5-Inhibitor

oder einer Kombination von beiden. In Bezug auf den primären Endpunkt war die

Wirkung von Selexipag in der Patienten-Untergruppe, die zu Beginn der Studie

noch keine PAH-Behandlung erhalten hatte, gleich der Wirkung in der Untergruppe,

die zu Studienbeginn bereits in Behandlung gewesen war (einschliesslich der

Patienten, die bereits mit einer Kombination aus ERA und PDE5-Inhibitor

behandelt worden waren).

Nebenwirkungen, die im Verlauf der Studie bei Uptravi zu >=3% häufiger auftraten

als bei Plazebo, waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Kieferschmerzen, Übelkeit,

Muskelschmerzen, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten, Hitzewallungen,

Gelenkschmerzen, Anämie, verminderter Appetit sowie Hautausschläge. Diese

Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf. Bei 1% (n=8) der mit

Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, im

Vergleich zu keinem der Patienten in der Placebo-Gruppe.

DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGS [7]

Der Prostazyklin-Signalweg (Pathway) ist einer der drei am besten

charakterisierten Signalwege in der Pathophysiologie und Behandlung von PAH.

Prostazyklin ist ein Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper

fungiert. Wie andere vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den

Endothelzellen produziert. Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-

proliferativ, entzündungshemmend und unterbindet die Blutplättchen-Aggregation.

Bei bestimmten Erkrankungen ist die Produktion von Prostazyklin durch das

Endothel beeinträchtigt, wodurch beispielsweise die schädlichen Effekte von im

Übermass ausgeschüttetem Endothelin oder Thromboxan dominieren.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche

Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und

Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind

unspezifisch und reichen von leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten

normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender

Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer

verkürzten Lebensdauer.

PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören

die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge

Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das

Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von

Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln,

die auf die drei in die Pathogenese von PAH involvierten Signalwege (Pathways)

ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazyklin-

Rezeptor-Agonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-

Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen

Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten

Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit

und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten

klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische

Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.

Erfahren Sie mehr unter http://www.pahuman.com/ http://www.pahuman.com/

ÜBER NAZZARENO GALIÈ

Professor Nazzareno Galiè ist Leiter des Zentrums für Pulmonale Hypertonie am

Institut für Kardiologie und Ausserordentlicher Professor für Kardiologie an der

Medizinischen Fakultät der Universität Bologna, Italien. Er ist ausserdem Dozent

an den weiterbildenden medizinischen Fakultäten für Kardiologie,

Lungenerkrankungen und Rheumatologie der Universität Bologna. Seit 2007 ist er

Leiter des internationalen Master-Programmes für Lungengefässerkrankungen der

Universität Bologna.  Er ist Autor von mehr als 136 wissenschaftlichen

Publikationen über Herzinsuffizienz, Herztransplantation und pulmonale

Hypertonie, die in der medizinischen Datenbank PubMed aufgeführt sind (h-index

=49). Professor Galiè ist Gelehrter der Italienischen Gesellschaft für

Kardiologie, Träger der Goldmedaille der Polnischen Kardiologischen

Gesellschaft, Mitglied der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und

Ehrenmitglied des Royal College of Physicians, Grossbritannien. Er war

Vorsitzender der Arbeitsgruppe für Lungenkreislauf der ESC und als

stellvertretender Vorsitzender der gemeinsamen Arbeitsgruppe der ESC und der

Europäischen Gesellschaft für Atemwegserkrankungen an der Entwicklung der

Leitlinien zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie beteiligt.

ÜBER SEAN GAINE

Professor Sean Gaine ist Consultant Respiratory Physician am Mater Misericordiae

Hospital in Dublin, Irland. Er absolvierte seine Facharztausbildung am Johns

Hopkins Hospital in Baltimore, USA und lehrte anschliessend am Johns Hopkins

Hospital und an der School of Medicine der University of Maryland. 1999 gründete

er das Pulmonary Hypertension Center am Johns Hopkins Hospital und anschliessend

die National Pulmonary Hypertension Unit in Dublin. Zu seinen

Forschungsinteressen zählen neue therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von

Lungengefässerkrankungen. Professor Gaine ist Mitglied zahlreicher

internationaler Verbände sowie Mitglied des College of Chest Physicians, des

Royal College of Physicians in Irland und der Faculty of Sport and Exercise

Medicine. Er ist Chief Medical Officer des Olympic Council in Irland und leitete

die medizinischen Teams bei den Olympischen Spielen in Athen, Peking und London.

ÜBER DIE ALLIANZ VON ACTELION UND NIPPON SHINYAKU

Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite

Lizenzvereinbarung, in deren Rahmen Actelion für die exklusive globale

Entwicklung und Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans

verantwortlich ist, während beide Unternehmen den Wirkstoff in Japan gemeinsam

weiterentwickeln und vermarkten werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage

des Fortschreitens der Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele

Meilenstein- und Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.

Literaturhinweise

1. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial

Hypertension. N Engl J Med 2015; 373:2522-33.

2. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor

agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique

relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J

Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.

3. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-

(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting

prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther

2007;322(3):1181-1188.

4. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin

receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J.

Med. Chem., Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698.

Web: 20 Aug 2015.

5. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that

does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.

6. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs

in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.

7. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N.

Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of

pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.

8. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients

with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21.

NIPPON SHINYAKU

Weitere Informationen zu Nippon Shinyaku sind verfügbar über:

http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html

ACTELION LTD

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf

die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für

Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie

(PAH). Unser PAH-Portfolio umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und

intravenösen Therapie der WHO-Funktionsklassen II bis IV und deckt damit das

gesamte Behandlungsspektrum ab. Actelion verfügt zudem über behördlich

zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe

von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-

Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei

Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-

Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2500

engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent,

darunter Europa, die USA, Japan, China, Russland und Mexico. Der Hauptsitz des

Unternehmen befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Teil des Blue-Chip-Index

SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind

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Derartige Aussagen beinhalten Beschriebe der Forschungs- und

Entwicklungsprogramme der Gesellschaft und den damit in Zusammenhang stehenden

Aufwänden, Beschriebe von neuen Produkten, welche voraussichtlich durch die

Gesellschaft zum Markt gebracht werden und die Nachfrage für solche bereits

existierenden oder erst in Aussicht stehenden Produkte. Derartige

zukunftsgerichtete Aussagen reflektieren die gegenwärtigen Ansichten der

Gesellschaft bezüglich dieser zukünftigen Ereignisse und unterliegen bekannten

und unbekannten Risiken, Unsicherheiten und Annahmen. Viele Faktoren können die

effektive Performance, Resultate oder Leistungen beeinflussen, sodass sie

erheblich von derartigen ausdrücklichen oder implizit erwähnten

zukunftsgerichteten Aussagen abweichen können. Sollten eines oder mehrere dieser

Risiken eintreten oder Annahmen sich als nicht korrekt herausstellen, können die

effektiven Resultate der Gesellschaft erheblich von den erwarteten abweichen.

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