Eisai stellt neue Forschungsergebnisse zu Halaven® (Eribulin) auf dem European Cancer Congress vor

HATFIELD, Großbritannien, September 30, 2013 /PRNewswire/ --



Weitere Daten für Eribulin bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs  vorgelegt

Daten aus fünf Abstracts, die während des European Cancer Congress (ECC) 2013 im niederländischen Amsterdam (27. September - 1. Oktober) vorgestellt wurden, haben weitere Belege zum Profil von Eribulin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (MBC) gezeigt.^{[1],[2],[3],[4],[5],[6]}

Einige der in dieser Veröffentlichung diskutierten Informationen betreffen die Anwendung von Eribulin in klinischen Prüfungen. Eribulin ist in Europa für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder MBC zugelassen, die zuvor mindestens zwei chemotherapeutische Therapien erhalten haben. Die vorherige Therapie muss eine Anthracyclin- und eine Taxan-Therapie enthalten haben, es sei denn, die Patienten waren für diese Behandlungen nicht geeignet.^[6]

Eines der fünf Abstracts präsentierte die ersten Ergebnisse einer in Europa durchgeführten Beobachtungsstudie.^[4] Diese retrospektive Studie bestätigt das in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (EMBRACE)^[7] beobachtete positive Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Eribulin in der klinischen Praxis. (n=104).

Ein zweites während des Kongress präsentiertes Poster zeigte, in einer aktuellen Phase-III-Studie (Study 301) dass Patientinnen mit einer "neufestgestellten" Metastase möglicherweise eine schlechtere Prognose haben, als Patientinnen, bei denen eine Zunahme der Größe vorbestehender Läsionen nachgewiesen wurde.^[5] Dies legt nahe, dass die Art der Progression, welche bei einem Patienten mit Brustkrebs auftritt, zu einem unterschiedlichem  Outcome führen kann.^[5]  

Die Ergebnisse dieser Post-hoc Analyse können möglicherweise zur Erklärung der Unterschiede beim Gesamtüberleben (OS) und beim progressionsfreien Überleben (PFS) beitragen, die in der Studie 301 beobachtet wurden.^[8]Diese Studie erreichte nicht ihren vordefinierten co-primären Endpunkt für OS und PFS, zeigte jedoch einen Trend für  ein verbessertes OS mit Eribulin gegenüber Capecitabin, der statistisch nicht signifikant war (mittleres OS von jeweils 15,9 Monaten gegenüber 14,5 Monaten; HR 0,88; 95 % CI 0,77, 1,00; p=0,056) Es gab keinen Unterschied beim PFS. Diese Analysen legen nahe, dass die Ergebnisse möglicherweise darauf zurückzuführen sind, dass im Eribulin-Arm weniger Patienten mit  neu aufgetretenen  Metastasen sind als Patientinnen mit einer Progression aufgrund des Wachstums einer bestehenden Läsion. Die offensichtliche Nichtübereinstimmung zwischen PFS und OS beruht möglicherweise auf diesem Unterschied.^[5]

"Diese Ergebnisse legen nahe, dass die konventionelle PFS-Definition möglicherweise nicht adäquat ist und dass klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen verschiedenen Untergruppen von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs bestehen, abhängig davon, wie und wo deren Krankheit fortschreitet. Die Bedeutung dieser Post-hoc Analyse hinsichtlich Auftretens "neuer" Metastasen ist verblüffend und rechtfertigt weitere Untersuchungen", kommentiert Dr. Christopher Twelves, Professor für klinische Krebs-Pharmakologie und Onkologie, University of Leeds und St. James' University Hospital und Prüfarzt für die Studie 301.

In einer anderen Post-hoc Analyse, die im Rahmen des Kongresses vorgestellt wurde, wurde gezeigt, dass die Vorgabe einer bestimmten Reihenfolge von Behandlungen vor der Therapie mit Eribulin (einschließlich Capecitabin, Vinorelbin oder Capecitabin plus Vinorelbin) keinen zusätzlichen OS-Nutzen bringt.^[1] Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die einzigen Therapien, die vor dem Einsatz von Eribulin gefordert sein sollten, eine Anthracyclin- und Taxan-Therapie sind, entweder im (neo-)adjuvanten- bzw. metastasierten Setting, es sei denn, die Patienten waren für diese Behandlungen gemäß Phase-III EMBRACE-Studienprotokoll nicht geeignet. ^[6]

Daten einer Phase-I-Kombinationsstudie von Eribulin und Trastuzumab bei japanischen Patienten, die ebenfalls während des ECC vorgestellt wurde, zeigten, dass die beiden Medikamente in Kombination von Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem HER2+ Brustkrebs gut vertragen wurden.^[2]

Das letzte beim ECC-Kongress vorgestellte Abstract identifizierte das pharmakokinetische (PK) Profil von Eribulin mit Ergebnissen aus Phase-I, II- und III-Studien.^[3] Die Studienleiter entwickelten erfolgreich ein Modell, welches das PK-Profil von Eribulin kennzeichnen und die EribulinExpostion bei Krebspatienten prognostizieren kann.

"Eisai engagiert sich, weitere Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Eribulin bei Frauen, die mit lokal fortgeschrittenem oder MBC leben,zu generieren. Die während des diesjährigen ECC vorgestellten Daten zeigen unser Engagement bei derErforschung, Entwicklung und Herstellung innovativer onkologischer Therapien, die einen Unterschied machen können und einen Einfluss auf das Leben von Patienten und deren Familien haben", kommentierte Uday Bose, Leiter der Geschäftseinheit, Eisai Europa, der  mittlere Osten, Afrika und Russland (EMEA).

Die folgenden Eisai-Abstracts wurden während des Kongresses vorgestellt:

Abstract Nummer Abstract Bezeichnung und Autoren First year daily clinical experience with eribulin in Spain; EUFORIA-1 study (Eribulin Use For the treatment of advanced breast cancer: Observational, Retrospective Abstract Analysis) Nr.: 1899 Ruiz-Borrego M, García-Sáenz JA, Hornedo FJ, Calvo I, Lao PO72 J, Manso L, González A, Feijoo M, Florián J, Rodríguez-Villaneuva J New metastasis versus increase in size of pre-existing lesions as a predictor of overall survival in patients Abstract with metastatic breast cancer treated with eribulin or Nr.: 1911 capecitabine PO84 Perez EA, O'Shaughnessy J, Twelves C, Cortes J, Awada A, Yelle L, Wanders J, Olivo M, He Y, Kaufman PA Abstract Does the prior chemotherapy treatment sequence affect the Nr.: 1891 overall survival (OS) benefit associated with eribulin? PO64 Simons WR, Rodriguez-Villanueva J, Sheffield R, Rege J, He YP, Lin S A Phase I combination study of eribulin mesylate with Abstract trastuzumab for advanced or recurrent human epidermal Nr.: 1898 growth factor receptor 2-positive (HER2+) breast cancer PO71 Mukai H, Shimada K, Naito Y, Matsubara N, Nakanishi T, Obaishi H, Namiki M, Narita T, Masuda M, Sasaki Y Abstract Population pharmacokinetics (PPK) of eribulin in cancer Nr.: 859 patients PO54 Majid O, Gupta A, Olivo M, Reyderman L, Hussein Z

Hinweise für die Redaktion

Halaven® (Eribulin)

Eribulin ist ein nicht taxan-basierter Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik für die Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen, die bereits mindestens zwei Chemotherapien gegen metastasierten Brustkrebs erhalten haben und deren vorangegangene Therapien ein Anthrazyklin und ein Taxan umfasst haben sollten.Eribulin gehört zu einer Klasse antineoplastischer Wirkstoffe, Naturprodukte die Halichondrine enthalten, die aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert werden. Es wird angenommen, dass die Wirkung von Eribulin auf einer Hemmung der Wachstumsphase der Dynamik der Mikrotubuli beruht. Die Verkürzungsphase bleibt hierbei unbeeinträchtigt, und Tubulin wird in nicht- produktive Aggregate abgekapselt.

Untersuchungen weisen darauf hin, dass Eribulin möglicherweise durch die Unterdrückung der Expression bei Epithelialen-Mesenchymalen Transition (EMT) Gensets einen neuen inhibitorischen Effekt auf Tumormetastasen hat.^{[9],[10],[11]} EMT ist ein Phänomen, bei dem Zellen Eigenschaften akquirieren, die es ihnen ermöglichen, sich zu Tumoren zu entwickeln und hat bei der Infiltration und Metastasenbildung bei Krebs eine große Bedeutung.

Mögliche Prüfmechanismen bei Mäusen  für Eribulinkönnen zeigen, dass Eribulin ebenfalls die Durchblutung von Tumorgeweben verbessert, was bedeutet, dass es die für Tumore verfügbare Menge Sauerstoff erhöht.^[12] Wenn Tumoren der Sauerstoff entzogen wird, dann ist die Wahrscheinlichkeit der Metastasenbildung größer und von daher kann Eribulin Metastasen hemmen. Nach der Behandlung mit Eribulin an Prüfmäusen waren Tumore weniger aggressiv und invasiv.

Eribulin ist in 50 Ländern weltweit, einschließlich der Europäischen Union, den Vereinigten Staaten, Russland, der Schweiz, Südkorea, Japan und Singapur zugelassen. In Kanada, Dänemark, Finnland, Frankreich, Island, Italien, Norwegen, Schweden, der Schweiz, Slowenien und Großbritannien wurde die Preisfestsetzung für Halaven genehmigt und das Medikament auf dem Markt eingeführt. Außerdem ist Halaven in Österreich und Deutschland erhältlich.

Globale klinische Phase-3-Studie 301^[8]

Die Studie 301 war eine offene, randomisierte, in zwei parallelen Behandlungsarmen durchgeführte, multizentrische Studie zu Halaven^® (Eribulin) im Vergleich zu Capecitabin bei 1102 Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor bereits mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt wurden. Diese Vorbehandlung konnte entweder im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie oder bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erfolgen. Diese Studie untersuchte die Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation für Eribulin. Die Patientinnen, die an der Studie teilnahmen, erhielten keine bis maximal zwei vorangegangene Chemotherapien für fortgeschrittenen Brustkrebs.

Die Patientinnen wurden zwischen 2006 und 2010 auf die Behandlung mit Eribulin 1,4 mg/m² (intravenöse Verabreichung über zwei bis fünf Minuten an den Tagen 1 und 8, alle 21 Tage) oder Capecitabin 1,25 g/m² (zweimal täglich oral in zwei gleich großen Dosen an den Tagen 1 bis 14, alle 21 Tage verabreicht) randomisiert.

Die co-primären Endpunkte der Studie 301 waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). In der Studie zeichnete sich ein Trend zugunsten einer Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Eribulin im Vergleich zu Capecitabin ab, auch wenn die Verbesserung statistisch nicht signifikant war. Bei Frauen, die mit Eribulin behandelt wurden, betrug das Gesamtüberleben durchschnittlich 15,9 Monate (HR 0,879; 95 % CI: 0,770-1,003; p=0,056) im Vergleich zu 14,5 Monaten bei mit Capecitabin behandelten Patientinnen. Die Studie hat den vorgegebenen Endpunkt, eine Überlegenheit in Bezug auf das progressionsfreie Überleben nachzuweisen, mit einem PFS von 4,1 Monaten für Eribulin bzw. 4,2 Monaten Capecitabin nicht erreicht (HR 1,079; 95 % CI: 0,932-1,250; p=0,305). Die unerwünschten Ereignisse in der Studie 301 standen im Einklang mit dem bekannten Verträglichkeitsprofil beider Medikamente.

Die Studie 301 untersuchte das Erreichen des sekundären Endpunkts der Lebensqualität anhand der EORTC-QLQ-C30- und QLQ-BR23-Fragebögen bei Baseline nach 6 Wochen, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten nach Beginn der Behandlung oder bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bei einer Behandlungsumstellung und bei nicht planmäßigen Studienterminen. Längsschnittanalysen erfolgten mit gewichteten verallgemeinerten Schätzungsgleichungen, die im Hinblick auf nicht-zufällige Ausfälle wegen Tod innerhalb von 12 Monaten berichtigt wurden. Modell-Kovariaten waren Zeit (Studientermin), Region und Lebensqualität bei Baseline. Der primäre Endpunkt für die Lebensqualität war die Veränderung gegenüber Baseline des allgemeinen Gesundheitszustandes (Global Health-Status (GHS)) und der Gesamtlebensqualität. Die exploratorischen Endpunkte waren die Veränderung einer Reihe von Funktionen und Anzeichen/Symptomen gegenüber Baseline.

Globale klinische Phase-3-Studie (EMBRACE)^[7]

Bei der Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice (TPC) Versus Eribulin E7389) handelte es sich um eine offene, randomisierte, globale, multizentrische Parallelgruppenstudie mit zwei Behandlungsarmen zum Vergleich des Gesamtüberlebens bei Patientinnen, die entweder mit Eribulin oder einer vom Prüfarzt gewählten Behandlung (Treatment of Physician's Choice, TPC) therapiert wurden. TPC war definiert als zur Behandlung von Krebserkrankungen zugelassene Monochemo-, Hormon- oder Biologika-Therapie bzw. palliative Behandlung oder Strahlentherapie gemäß den jeweils üblichen Gepflogenheiten. An der Studie nahmen 762 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs teil, die zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, darunter ein Anthrazyklin und ein Taxan, erhalten hatten. Die überwiegende Mehrheit (96 %) der Patientinnen in der TPC-Behandlungsgruppe erhielt eine Chemotherapie.

In der Studienpopulation (n = 762) der Phase-III-Studie wurde gezeigt, dass Eribulin das Gesamtüberleben bei stark vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs um 2,5 Monate verlängert, im Vergleich zu Patientinnen, die eine Behandlung nach Wahl des Arztes (Treatment of Physicians Choice, kurz: TPC) erhielten, wobei es sich um Behandlungsformen handelte, die in der täglichen Praxis eingesetzt werden (Eribulin 13,1 Monate vs. TPC 10,6 Monate, HR 0,81 (95% CI 0,66, 0,99) p = 0,041). Aktualisierte Daten aus der Phase-III-Zulassungsstudie EMBRACE bestätigten diese Ergebnisse und ergaben, dass Patientinnen, die mit Eribulin behandelt wurden, im Median2,7 Monate länger überlebten als Patientinnen, die eine Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes erhielten (Gesamtüberlebensdauer von 13,2 gegenüber 10,5 Monaten; HR 0,81 (95 % KI 0, 67, 0,96), p = 0,014). Eine prospektiv geplante Analyse der Patientinnen aus der Studienregion 1 (Nordamerika/Westeuropa/Australien) zeigte eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens unter Eribulin gegenüber TPC von 3,0 Monaten (p = 0,009).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen, die in der EMBRACE-Studie mit Eribulin behandelt wurden, waren Müdigkeit (Asthenie), eine Abnahme der Infektionen bekämpfenden weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Haarausfall (Alopezie), Taubheit und Kribbeln in Armen und Beinen (periphere Neuropathie), Übelkeit und Verstopfung. Periphere Neuropathie war das häufigste unerwünschte Ereignis, das zum Absetzen von Eribulin führte, und bei 5 % der Patientinnen in der EMBRACE-Studie auftrat. Neutropenie führte nur bei 0,6 % der Patientinnen zum Absetzen von Eribulin. Todesfälle durch schwere Nebenwirkungen, Absetzen und Dosisunterbrechungen der Behandlung waren in der Eribulin-Behandlungsgruppe geringer als in der TPC-Gruppe.

Metastasierter Brustkrebs

Mehr als 300.000 Frauen werden jedes Jahr in Europa mit Brustkrebs diagnostiziert. Etwa ein Drittel von ihnen entwickelt später Metastasen.^[13],[14] Die Bildung von Metastasen ist kennzeichnend für ein fortgeschrittenes Stadium der Krankheit, wenn sich der Krebs von der Brust auf andere Teile des Körpers ausbreitet.

Eisai in der Onkologie

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Fähigkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Pflegemittel für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai

Eisai ist eines der weltweit führenden forschungs- und entwicklungsorientierten (F&E) Pharmaunternehmen. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies human health care (hhc)."

Eisai konzentriert seine F&E-Aktivitäten auf drei Kernbereiche:

• Onkologie, einschließlich Krebstherapien, Tumorregression, Tumorsuppression, Antikörper usw.
• Neurowissenschaften, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Epilepsie und Gewichtsabnahme
• Vaskuläre/immunologische Erkrankungen, einschließlich atherothrombotische Erkrankungen, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Mit Niederlassungen in den USA, Asien, Europa und seinem Heimatmarkt Japan beschäftigt Eisai mehr als 10.000 Menschen weltweit. Von seinem europäischen "Knowledge Centre" EMEA in Hatfield aus expandiert Eisai seine Geschäftstätigkeit in den erweiterten europäischen Raum, den Nahen Osten, Afrika und Russland (EMEA). Eisai EMEA unterhält Vertriebs- und Marketing-Aktivitäten in über 20 Märkten, darunter Großbritannien, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, der Schweiz, Schweden, Irland, Österreich, Dänemark, Finnland, Norwegen, Portugal, Island, der Tschechischen Republik, der Slowakei, den Niederlanden, Belgien, dem Nahen Osten und Russland.

Weitere Informationen finden Sie auf unserer Website: http://www.eisai.de

Literaturhinweise

1. Simons et al. Does the prior chemotherapy treatment sequence affect the overall survival (OS) benefit associated with eribulin? ECC 2013 abstract 1891  

2. Mukai et al. A Phase I combination study of eribulin mesylate with trastuzumab for advanced or recurrent human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) breast cancer. ECC 2013 abstract 1898

3. Majid et al. Population pharmacokinetics (PPK) of eribulin in cancer patients. ECC 2013 abstract P859

4. Ruiz-Borrego M et al. First year daily clinical experience with eribulin in Spain; EUFORIA-1 study (Eribulin Use For the treatment of advanced breast cancer: Observational, Retrospective Analysis). ECC 2013 abstract 1899

5. Perez et al. New metastasis versus increase in size of pre-existing lesions as a predictor of overall survival in   patients with metastatic breast cancer treated with eribulin or capecitabine. ECC 2013 abstract 1911

6. SPC Halaven (updated April 2013). Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24382. Last accessed August 2013

7. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a Phase 3 open-label randomised study. The Lancet. 2011; 377: 914 -923

8. Kaufman P, Awada A, Twelves C et al. A Phase III, open-label, randomised, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Presented at 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract No. S6-6

9. McCracken P.J, Ito. K, Yanagimachi M, et al. Eribulin alters vascular function in human triple-negative (TN) breast MX-1 and MDA-MB-231 tumor xenograft models as measured by DCE-MRI. AACR abstract 2013 abstract # 4502  

10. Dezso Z, Oestreicher J, Weaver A et al. Gene expression profiling (GEP) reveals Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) genes selectively differentiating Eribulin sensitive breast cancer cell lines. AACR abstract 2013 abstract # 1522

11. Agoulnik SI, Oestreicher JL, Taylor NH et al. Eribulin and Paclitaxel differentially affect gene expression profiling of blood vessel cells and in vitro angiogenesis in co-cultures of human endothelial cells with pericytes. AACR abstract 2013 abstract # 3830

12. Matsui J, Toyama O, Ino M et al. Eribulin caused re-modeling of tumor vasculature altering gene expression profiling in angiogenesis and Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) signaling pathway of host cells within human breast cancer cell (BCC) xenografts in nude mice. AACR abstract 2013 abstract # 1413

10. Dezso Z, Oestreicher J, Weaver A et al. Gene expression profiling (GEP) reveals Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) genes selectively differentiating eribulin sensitive breast cancer cell lines. AACR abstract 2013 abstract # 1522

11. Agoulnik SI, Oestreicher JL, Taylor NH et al. Eribulin and Paclitaxel differentially affect gene expression profiling of blood vessel cells and in vitro angiogenesis in co-cultures of human endothelial cells with pericytes. AACR abstract 2013 abstract # 3830

12. Matsui J, Toyama O, Ino M et al. Eribulin caused re-modeling of tumor vasculature altering gene expression profiling  in angiogenesis and Epithelial Mesenchymal Transition (EMT) signaling pathway of host cells within human breast cancer cell (BCC) xenografts in nude mice. AACR abstract 2013 abstract # 1413

13. Ferlay et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer.   2013; 49(6):1374-403

14. O'Shaughnessy, J. Extending Survival with Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer. The Oncologist. 2005; 10(suppl 3):20-29

 

Erstellungsdatum: September 2013

Job-Code: Halaven-UK0187b