New England Journal of Medicine veröffentlicht Phase-2-Studie über VX-770 als neuer Ansatz für die Behandlung der zugrunde liegenden Ursache von Mukoviszidose

Eine in der dieswöchigen Ausgabe des New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie zeigte, dass die Verwendung eines neuen Arzneimittelkandidaten VX-770 zu Verbesserungen von Lungenfunktion und Krankheitsmarkern geführt hat. Bei der Studie handelte es sich um eine Phase-2-Studie, an der 39 Patienten mit Mukoviszidose (Cystic Fibrosis, CF) teilnahmen. Während der Studie musste kein Patient die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen und die Häufigkeit nachteiliger Ereignisse war in allen Probandengruppen ähnlich. VX-770 ist ein oral einzunehmendes Medikament (in Tablettenform) das von Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) entwickelt wird und direkt auf das fehlgebildete Protein abzielt, das Mukoviszidose verursacht. Darüber hinaus ist ein begleitender Leitartikel in der aktuellen Ausgabe des New England Journal of Medicine enthalten.

"Diese Studie stellt einen bedeutenden Schritt für die Entwicklung innovativer CF-Therapien dar, die auf das fehlgebildete Protein abzielen, das als die zugrunde liegende Ursache der Mukoviszidose bekannt ist", sagte Frank Accurso M.D., der wissenschaftliche Leiter der VX-770-Studie, Direktor des Cystic Fibrosis Center und Professor für Pädiatrie an der University of Colorado Denver und am Children's Hospital in Aurora. "Die in dieser Studie beobachteten Verbesserungen der Lungenfunktion und anderen Krankheitsmarker unterstützen die fortgesetzte Untersuchung von VX-770 in fortgeschrittenen Studien."

Die Mukoviszidose ist eine Erbkrankheit, von der 30.000 Menschen in den USA betroffen sind. Sie wird von einer Genmutation verursacht, die missgebildete oder fehlende CFTR-Proteine (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) produziert. Ein Mangel funktionsfähiger CFTR-Proteine führt zu einem unzureichenden Flüssigkeitsaustausch durch bestimmte Zellmembranen, unter anderem in der Lunge. Die Folge davon ist, dass sich ein anomal zähflüssiger Schleim ansammelt, der chronische Lungeninfektionen und fortschreitende Organschäden hervorruft. Die diese Woche im New England Journal of Medicine veröffentlichte Studie untersucht Mukoviszidosepatienten mit der G551D-Mutation am CFTR-Gen, bei der das CFTR-Protein die Zelloberfläche erreicht, aber nicht korrekt funktioniert. VX-770 ist als ein CFTR-Potentiator bekannt und zielt darauf ab, die Funktion missgebildeter CFTR-Proteine zu steigern, indem er deren osmotische Aktivität erhöht, d. h. deren Fähigkeit, Chloridionen durch die Zellmembran zu transportieren.

Robert J. Beall, Ph.D., der Präsident und CEO der Cystic Fibrosis Foundation erklärte: "Vor nahezu einem Jahrzehnt hat die CF Foundation die Notwendigkeit der Entwicklung neuer Therapien erkannt, die auf die zugrunde liegende Ursache der Mukoviszidose abzielen, anstatt nur auf die Symptome der Krankheit. Wir sind von den Daten dieser Phase-2-Studie ermutigt und werten sie als einen Meilenstein in unseren Bemühungen zur Entdeckung und Entwicklung neuer Behandlungsoptionen für diese Krankheit."

VX-770 ist das Ergebnis einer Kooperation zur Entdeckung und Entwicklung neuartiger CFTR-Modulatoren mit Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT), der gemeinnützigen Tochtergesellschaft der Cystic Fibrosis Foundation, die sich in der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln engagiert. Vertex hält die weltweiten Rechte an der Entwicklung und Kommerzialisierung von VX-770.

Über die Studie

Die Phase-2-Studie an VX-770 war eine zweiteilige randomisierte placebokontrollierte klinische Studie, die 39 Patienten mit Mukoviszidose untersuchte, bei denen mindestens eine Kopie der G551D-Mutation vorlag. Schätzungsweise vier bis fünf Prozent der Menschen mit Mukoviszidose sind Träger der G551D-Mutation. Im ersten Teil der Studie bekamen 16 Probanden VX-770 verabreicht (25, 75 oder 150 mg, Cross-Over-Design) und vier Probanden erhielten ein Placebo über zwei 14-Tagesperioden. Im zweiten Teil erhielten 15 Probanden über 28 Tage VX-770 (150 oder 250 mg, Paralleldesign) und vier Probanden bekamen ein Placebo. VX-770 wurde in Form von zwei Tabletten verabreicht, die alle 12 Stunden oral einzunehmen waren. Während der Studie nahmen die Patienten ihre Standardmedikamente zur Behandlung ihrer Mukoviszidose neben VX-770 weiter ein.

Das vorrangige Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und des Nebenwirkungsprofils von VX-770 bei Patienten mit Mukoviszidose. Darüber hinaus bezogen sich die sekundären Endpunkte der Studie auf die Auswirkungen von VX-770 auf die Lungenfunktion und die Krankheitsmarker. Zu diesen Krankheitsmarkern gehörten Schweißchloridwerte und die Nasalpotenzialdifferenz (NPD), anhand derer bestimmt wurde, ob VX-770 die Funktion des defektiven CFTR-Proteins beeinflusste.

Analyse des primären Endpunkts - Sicherheit

Alle Studienprobanden schlossen die Behandlung mit VX-770 oder einem Placebo ab. Die Häufigkeit nachteiliger Ereignisse war in den VX-770- und Placebogruppen sowie im ersten und zweiten Teil der Studie ähnlich. Die meisten gemeldeten nachteiligen Ereignisse waren mild oder moderat und in keiner Probandengruppe traten mehr als ein oder zwei nachteilige Ereignisse auf. Die häufigsten bei der Studie beobachteten nachteiligen Ereignisse waren Fieber, Husten, Übelkeit, Schmerzen und Nasenlaufen, die bei sowohl mit VX-770 als auch mit Placebo behandelten Patienten auftraten.

Analyse der sekundären Endpunkte - Lungenfunktion und Krankheitsmarker

Im ersten und zweiten Teil der Studie wurden die Lungenfunktion und die CFTR-Funktion als sekundäre Endpunkte untersucht. Die Lungenfunktion der Patienten wurde mittels FEV₁ (Forced Expiratory Volume) beurteilt, ein gängiges Testverfahren, das die Luftmenge misst, die innerhalb einer Sekunde ausgeatmet werden kann. Zur Beurteilung der CFTR-Funktion wurden Messungen der Schweißchloridwerte und der Nasalpotenzialdifferenz herangezogen. Menschen mit Mukoviszidose weisen hohe Schweißchloridwerte auf, die von funktionsunfähigen CFTR-Proteinen verursacht werden. Die Nasalpotenzialdifferenz misst Spannungsunterschiede zwischen Schleimhautzellen innerhalb der Nase und gibt direkten Aufschluss über die CFTR-Funktion.

Bei der Studie war die Lungenfunktion der Patienten, die VX-770 über 14 oder 28 Tage erhalten hatten, besser als zum Zeitpunkt ihrer Aufnahme in die Studie. Außerdem zeigten die Schweißchloridwerte und NPD-Messungen, dass die Behandlung mit VX-770 mit die CFTR-Funktion im Schweißkanal und den Epithelzellen der Atemwege verbesserte. Bei einigen Probanden gingen die nach der Behandlung mit VX-770 beobachteten Schweißchloridwerte auf das Niveau gesunder Menschen zurück. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen die Annahme, dass die Verbesserung der Funktion des fehlgebildeten CFTR-Proteins bei Mukoviszidose zu Verbesserungen der Lungenfunktion führen kann. Darüber hinaus legen die Ergebnisse nahe, dass die Verbesserung der CFTR-Funktion einen brauchbaren Ansatz zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache von Mukoviszidose darstellen könnte.

Weitere aus der Studie gewonnene Daten, darunter die Daten aller VX-770-Dosierungsgruppen und Informationen über andere sekundäre Endpunkte, sind in dem Artikel im New England Journal of Medicine erörtert.

"Auf der Grundlage dieser Ergebnisse untersuchen wir nun VX-770 als Teil eines Entwicklungsprogramms der Phase 3, in dem wir Anfang des nächsten Jahres mit Daten rechnen", sagte Robert Kauffman, M.D., Ph.D., Senior Vice President und Chief Medical Officer von Vertex. "Wichtig ist auch, dass wir vor Kurzem eine Studie begonnen haben, die VX-770 mit VX-809 kombinieren wird, einem anderen Arzneimittelkandidaten zur Behandlung von Mukoviszidose. Dies ist ein erster Schritt, um die zugrunde liegende Fehlbildung bei Menschen mit häufigeren Formen der Mukoviszidose anzusprechen, z. B. die F508del-Mutation."

Laufende Phase-3-Studien über VX-770

Auf der Basis der in der Phase-2-Studie beobachteten Ergebnisse leitete Vertex ein Zulassungsprogramm der Phase 3 ein, das die Anwendung von VX-770 zur Behandlung von Mukoviszidosepatienten, bei denen eine G551D-Mutation vorliegt, näher untersuchen soll. In der Arzneimittelentwicklung dienen Phase-3-Studien als der letzte Schritt im klinischen Studienprozess und sind darauf ausgelegt, Daten zu liefern, anhand derer die US-amerikanische Arzneimittelbehörde entscheiden kann, ob ein Medikament sicher und wirksam genug ist, um bei Menschen mit einer bestimmten Krankheit verwendet zu werden.

Das Phase-3-Programm für VX-770 besteht aus zwei 48-wöchigen Phase-3-Studien (STRIVE und ENVISION), an denen Patienten mit der G551D-Mutation teilnehmen, und eine 16-wöchige Phase-2-Studie (DISCOVER), in die Patienten mit zwei Kopien der häufigeren F508del-Mutation aufgenommen wurden. Die DISCOVER-Studie ist in erster Linie als eine Sicherheitsstudie konzipiert. Den Erwartungen zufolge werden die ersten Daten aus dem Phase-3-Zulassungsprogramm für VX-770 in der ersten Jahreshälfte von 2011 vorliegen. Abhängig von den Ergebnissen erwartet Vertex, dass es im zweiten Halbjahr 2011 einen Zulassungsantrag für ein neues Arzneimittel (New Drug Application) bei der FDA und einen Marktzulassungsantrag bei den europäischen Aufsichtsbehörden einreichen wird.

Studien an Patienten mit den häufigsten Mutationen der Mukoviszidose

Die im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-2-Studie untersuchte die Verwendung von VX-770 bei Mukoviszidosepatienten mit einer spezifischen Mutation des CFTR-Gens, das als G551D bekannt ist. Die meisten Menschen mit Mukoviszidose tragen die F508del-Mutation, die in etwa 90 Prozent der Mukoviszidosepatienten in den USA vorliegt. Bei Menschen mit der F508del-Mutation erreichen die CFTR-Proteine nicht die Zelloberfläche in normalen Mengen. Vertex hat vor Kurzem eine klinische Studie eingleitet, welche die Verwendung von VX-770 in Verbindung mit dem Arzneimittelkandidaten VX-809 bei Menschen untersuchen soll, die zwei Kopien der F508del-Mutation aufweisen. VX-809 ist als ein CFTR-Korrektor bekannt, der auf eine Steigerung der CFTR-Funktion abzielt, indem er die Überleitung oder Bewegung von CFTR zur Zelloberfläche unterstützt. Die Studie mit VX-770 und VX-809 wird erstmals untersuchen, ob eine Kobinationstherapie mit VX-770 und VX-809 die CFTR-Funktion verbessern kann, indem sie sowohl die osmotischen Eigenschaften als auch die Überleitung von CFTR bei Patienten mit der F508del-Mutation steigert. Derzeit läuft die Patientenaufnahme zu dieser Studie und sie wird den Erwartungen zufolge an etwa 21 klinischen Studienstandorten in den USA, Europa, Neuseeland und Australien durchgeführt werden.

Über die Mukoviszidose

Mukoviszidose ist eine lebensbedrohliche Erbkrankheit, von der etwa 30.000 Menschen in den USA und 70.000 Menschen weltweit betroffen sind. Die durchschnittliche Lebenserwartung einer an Mukoviszidose erkrankten Person liegt derzeit bei 37 Jahren. Dem 2008 Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Data Report zufolge weisen etwa 4 Prozent aller Mukoviszidosepatienten in den USA mindestens eine Kopie der G551D-Mutation auf, bei 48 Prozent liegen zwei Kopien der F508del-Mutation vor und weitere 39 Prozent der US-amerikanischen Mukoviszidosepatienten haben eine Kopie der F508del-Mutation.

Patienten, die an weiteren Informationen über die klinischen Studien an VX-809 oder VX-770 interessiert sind, sollten www.clinicaltrials.gov oder http://www.cff.org/clinicaltrials besuchen.

Langjährige Kooperation mit Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT)

Vertex begann sein Forschungsprogramm über Mukoviszidose im Jahr 1998 in Zusammenarbeit mit CFFT, der gemeinnützigen Tochtergesellschaft der Cystic Fibrosis Foundation, die sich in der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln engagiert. Vertex und CFFT verlängerten den Vertrag im Jahr 2000, danach wieder im Jahr 2004 und im März 2006 vereinbarten sie eine Kooperationspartnerschaft zur beschleunigten Entwicklung von VX-770. Neben der Zusammenarbeit bei der Entwicklung von VX-770 begannen Vertex und CFFT im Januar 2006 eine erweiterte Forschungskooperation zur Entwicklung neuartiger Korrektorwirkstoffe. Vertex hat vor Kurzem ca. 75 Mio. US-Dollar von CFFT zur Unterstützung seiner Entwicklungsbemühungen und Mukoviszidoseforschung erhalten.

Über die Cystic Fibrosis Foundation

Die Cystic Fibrosis Foundation ist die weltweit führende Organisation bei der Suche nach einem Heilmittel für Mukoviszidose. Die Stiftung finanziert mehr Projekte in der Mukoviszidoseforschung als jede andere Organisation und nahezu alle heute erhältlichen Mukoviszidosemedikamente wurden durch ihre Unterstützung möglich gemacht. Die Stiftung hat ihren Hauptsitz in Bethesda, Maryland, und unterstützt und akkreditiert außerdem ein nationales Netz von Pflegezentren, das vom National Institutes of Health als ein Modell für die Pflege chronisch erkrankter Patienten anerkannt wurde.

Über Vertex

Vertex Pharmaceuticals Incorporated ist ein globales Biotechunternehmen, dass sich auf die Entdeckung und Entwicklung bahnbrechender kleinmolekularer Wirkstoffe zur Behandlung ernsthafter Krankheiten konzentriert. Das Unternehmen verfolgt eine Strategie, nach der es seine Produkte sowohl unabhängig als auch in Zusammenarbeit mit führenden Pharmakonzernen kommerzialisiert. Die Produktpipeline von Vertex konzentriert sich auf Viruserkrankungen, Mukoviszidose, Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Krebs und die Schmerzbehandlung. Vertex hat den HIV-Proteaseinhibitor Lexiva in Zusammenarbeit mit GlaxoSmithKline entdeckt.

Lexiva ist eine eingetragene Marke der Unternehmensgruppe GlaxoSmithKline.

"Safe Harbor"-Hinweis

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsbezogene Aussagen, darunter Aussagen über (i) die Studie als ein bedeutender Schritt in der Entwicklung innovativer Mukoviszidosetherapien, der die fortgesetzte Beurteilung von VX-770 in fortgeschrittenen Studien unterstützt, (ii) die Steigerung der der Funktion fehlgebildeter CFTR-Proteine durch VX-770 und VX-809, (iii) die Hypothese, dass die Verbesserung der Funktion des fehlgebildeten CFTR-Proteins bei Mukoviszidose zu Verbesserungen der Lungenfunktion führen kann, (iv) die Erwartungen, dass Vertex in der ersten Jahreshälfte 2011 Daten aus den klinischen Phase-3-Studien über VX-770 erhalten wird, (iv) die klinische Studie über die Kombination von VX-770 und VX-809 als ein erster Schritt, um die der Mukoviszidose zugrunde liegende Fehlbildung bei Patienten mit häufigeren Formen der Krankheit anzusprechen, (v) das Phase-3-Zulassungsprogramm, das die Verwendung von VX-770 zur Behandlung von Mukoviszidosepatienten mit der G551D-Mutation näher untersuchen soll, und (vi) die Erwartung, dass Vertex, abhängig von den Ergebnissen des Phase-3-Programms, im zweiten Halbjahr 2011 einen NDA-Antrag bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA und einen Marktzulassungsantrag fü VX-770 bei den europäischen Zulassungsbehörden einreichen wird. Während das Unternehmen die in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsbezogenen Aussagen für zutreffend hält, unterliegen diese Aussagen Risiken und Ungewissheiten, aufgrund derer die tatsächlichen Ergebnisse maßgeblich von den Darstellungen der zukunftsbezogenen Aussagen abweichen könnten. Zu diesen Risiken und Ungewissheiten gehören unter anderem das Risiko, dass die Anstrengungen zur Entwicklung von VX-770 als eigenständiges Medikament oder als Kombinationstherapie mit VX-809 aus technischen, wissenschaftlichen, marktwirtschaftlichen, finanziellen oder anderen Gründen eingestellt werden, dass klinische Studien aufgrund von Problemen mit der Verfügbarkeit der Medikamente oder der Patientenbeteiligung nicht wie geplant verlaufen, dass weitere klinische oder nichtklinische Studien über VX-770 oder VX-809 ein ungüstiges Nebenwirkungsprofil offenlegen, das die weitere Entwicklung von VX-770 oder VX-809 in Frage stellt oder deren therapeutischen Wert beeinträchtigt, und andere Risiken, die in dem Jahresbericht und den vierteljährlichen Zwischenberichten von Vertex an die US-amerikanische Börsenaufsicht SEC unter der Überschrift "Risk Factors" aufgeführt sind. Diese Berichte sind über die Unternehmenswebsite unter www.vrtx.com erhältlich. Vertex verpflichtet sich nicht, die Inhalte dieser Mitteilung zu aktualisieren, falls neue Informationen vorliegen.

(VRTX - GEN)

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